FDA批准强生NSCLC一线疗法：Rybrevant联合拉泽替尼，疗效胜过奥希替尼？

来源：药渡

撰文：幻目     编辑：维他命

肺癌是全球最常见的癌症之一，非小细胞肺癌（NSCLC）占所有病例的80%至85%。非小细胞肺癌中最常见的驱动突变之一是EGFR的改变，EGFR是一种控制细胞生长和分裂的受体酪氨酸激酶。10%-15%的西方患者，40%-50%的亚洲非小细胞肺癌患者存在EGFR突变。EGFR ex19del 、EGFR L858R突变、EGFR外显子20 插入突变是最常见的EGFR突变。接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的所有晚期NSCLC和EGFR突变患者的5年生存率低于20%。

EGFR Ex19del或L858R突变患者的5年总生存期（OS）为19%；

而EGFR外显子20插入突变患者5年总生存期（OS ）仅为8%。

由于疾病进展和缺乏治疗选择，一些药物治疗后获得性耐药机制使后续治疗更加困难，25%至39%的患者从未接受过二线治疗。

2024年8月20日强生公司宣布，FDA已批准Rybrevant（Amivantamab，埃万妥单抗）联合Lazcluze（Lazertinib，拉泽替尼）作为EGFR突变的非小细胞肺癌患者的一线无化疗治疗药物。适应症包括经FDA批准的检测发现表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或21号外显子L858R替代突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。这一绿灯为患者提供了一种新的一线治疗选择，后期如产生耐药性时，还可以进一步选择化疗。

01
作用机制

Amivantamab-vmjw（Rybrevant^®）是一款人源化EGFR/MET双特异性抗体。它具有多重抗癌的作用机制，不但能够阻断表皮生长因子受体（EGFR）和间质表皮转化因子（MET）介导的信号传导，还可以引导免疫细胞靶向携带激活性和耐药性EGFR/MET突变和扩增的肿瘤。Rybrevant于2021年5月获得美国FDA的加速批准，用于治疗经FDA批准的检测发现EGFR外显子20插入突变、接受铂类化疗过程中或化疗后病情进展的局部晚期或转移性NSCLC成年患者。

Lazertinib（LECLAZA^®）是一种口服的第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），它是一种脑渗透、不可逆的EGFR-TKI，靶向T790M突变（T790M突变是指EGFR20号外显子中第790氨基酸位点的苏氨酸（T）被甲硫氨酸（M）替代），激活EGFR突变Ex19del和L858R，同时保留野生型EGFR。由Yuhan和Janssen Biotech共同开发，2021年1月，Lazertinib首次获得批准，用于治疗先前接受过EGFR-TKI治疗的EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。

根据强生公司的说法，两种药物的联用是第一个也是唯一一个直接针对两种常见 EGFR突变的多靶点、无化疗联合方案。

02
临床疗效

FDA的批准是基于3期MARIPOSA（NCT04487080）研究的积极结果，该研究是一项随机3期研究，招募了1,074名具有EGFR外显子19缺失或替换突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，将Rybrevant/Lazcluze组合与阿斯利康的Tagrisso（奥西替尼）进行头对头比较。该研究的主要终点是通过盲法独立中央审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、第二无进展生存期（PFS2）和颅内PFS。

该研究显示，与奥希替尼相比，Rybrevant联合Lazcluze降低了30%的疾病进展或死亡风险。与奥希替尼相比，Rybrevant联合Lazcluze的中位缓解持续时间（DOR）延长了9个月（25.8个月 VS 16.7个月）。

• 对于有脑转移病史的患者，联合疗法与对照药物组患者的PFS分别为18.3个月与13.0个月，疾病进展或死亡风险降低31%。

• 对于基线时存在肝转移的患者，联合疗法与对照药物组患者的PFS分别为18.2个月与11.0个月，疾病进展或死亡风险降低42%。

• 在TP53共突变患者中，联合疗法与对照药物组患者的PFS分别为18.2个月与12.9个月，疾病进展或死亡风险降低35%。

• 对于基线时可检测到循环肿瘤DNA（ctDNA）的患者，联合疗法与对照药物组患者的PFS分别为20.3个月与14.8个月，疾病进展或死亡风险降低32%。

这些研究结果表明，与奥希替尼相比，联合疗法具有临床意义。

03
不良反应

对于MARIPOSA临床试验中接受Rybrevant与Lazcluze联合使用的患者，最常见的不良反应（≥20%）是皮疹、指甲毒性、输液相关反应(Rybrevant^®相关)、肌肉骨骼疼痛、水肿、口炎、静脉血栓栓塞、感觉异常、疲劳、腹泻、便秘、COVID-19感染、出血、皮肤干燥、食欲下降、瘙痒、恶心和眼部毒性。Rybrevant与Lazcluze联合使用观察到静脉血栓栓塞事件（VTE）的严重安全信号，应在治疗的前4个月给予预防性抗凝治疗。

为减少Rybrevant输液反应，2024年6月，强生向美国FDA提交了 Rybrevant^®皮下制剂（Amivantamab与重组人透明质酸酶组合皮下给药SC）生物制品许可申请 （BLA），用于所有目前批准或提交的静脉注射（IV）Rybrevant^®适应症。该申请基于3期PALOMA-3研究，初步结果显示，皮下注射（SC）amivantamab五分钟可使输注相关反应（IRR）减少5倍。皮下注射（SC）amivantamab还观察到更长的OS、PFS和DOR。2024年8月14日，FDA将该申请指定为优先审评。

04
奥希替尼遇挑战 联用成趋势

对于初治的EGFR突变晚期NSCLC患者，相比于奥希替尼，Rybrevant联合Lazcluze能显著延缓症状进展，这再次表明该联合方案能更好地控制疾病和相关症状，并且有可能成为一线治疗EGFR突变的非小细胞肺癌新标准。然而，此次获批可能意味着阿斯利康将面临竞争。

Rybrevant和Tagrisso都靶向抑制表皮生长因子受体（EGFR）基因的特定突变，这是NSCLC的常见靶点。Tagrisso去年的销售额为58亿美元。目前amivantamab还在进行各项其他适应症的临床试验，包含治疗晚期或转移性实体瘤（包含EGFR突变型非小细胞肺癌）患者的2期试验及治疗晚期或转移性结直肠癌的受试者的1b/2期试验等。根据GlobalData医药情报中心的预测，Rybrevant将在2030年创造39亿美元的销售额。

为此，阿斯利康也进行了奥希替尼的多个联用方案推进，其中进展最快的是联合化疗方案。2024年6月25日，中国国家药监局批准奥西替尼联合化疗一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC），与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合化疗将疾病进展或死亡风险降低了38%，中位PFS延长了8.8个月。

但是相比之下，Rybrevant + Lazcluze为晚期一线治疗树立了新的标杆，无化疗联用的Rybrevant联合Lazcluze治疗方案更容易被患者接受，有望成为一线EGFR突变的晚期NSCLC患者的治疗新选择。

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